THERAPEUTIC RESEARCH On-line

David R. Holmes, Jr, MD (Mayo Clinic, ロチェスター，米国)

【3月28日・オーランド】

試験背景／目的　心房細動（AF）の罹患率は非常に高く，米国では40歳以上の約1/4が罹患しているとの報告もある。AF患者では，脳卒中発生リスクが5倍に増加するともいわれ，多くの患者が予防のための永続的な抗凝固療法を必要とする。しかしながら，ワルファリンによって良好なコントロールが得られている患者は約50％にすぎない。そのうえ，患者は定期的検査を要し，食事，活動の制限なども受けることになる。さらにはワルファリンによる出血性の有害事象の問題も無視できない。

そこで，非弁膜症性AF患者を対象に，血栓を好発する左心耳を閉鎖する，WATCHMAN®左心耳閉鎖術の塞栓症予防効果を検討するPROTECT AF試験が企画された。この試験はWATCHMANを用いた経皮的左心耳閉鎖術とワルファリン長期継続投与を比較した前向きランダム化比較試験である。

3月28日のi2 Summit LBCT Iにおいて，David R. Holmes, Jr.氏（Mayo Clinic）がこの試験の結果を発表した。

有効性の一次エンドポイントは，全脳卒中＋心血管イベント（突然死，心筋梗塞，CVA，不整脈，心不全）＋全身性塞栓症。

安全性の一次エンドポイントは，回収を要するデバイス由来の塞栓＋インターベンションを要する心膜液貯留＋脳出血/消化管出血＋輸血（濃縮赤血球2単位以上）。

試験プロトコール　欧米の59施設が参加し，2005年2月～2008年6月に登録が行われた。対象は18歳以上，非弁膜症AFでワルファリンの長期服用を必要とする患者（CHADS2スコア≧1）である。

NYHA分類IVの心不全，心房中隔欠損症（心室中隔修復歴，閉鎖デバイス使用例を含む），30日以内にアブレーションを施行予定，症候性の頸動脈病変，LVEF＜30％，経食道エコーにて心内血栓が確認された（あるいはその疑い）症例は除外された。

最終的にWATCHMAN群（WATCHMANを用いた左心耳閉鎖術を行い，術後45日間のみワルファリンを服用）に463例，ワルファリン群（ワルファリンを永続的に服用）に244例が割付けられた。

試験結果　平均年齢はWATCHMAN群71.7歳，ワルファリン群72.7歳。WATCHMAN群のうち，45日後にワルファリン投与を中止したのは87％。6ヵ月後には92.5％が投与を中止していた。

900人・年を追跡した時点の解析において，有効性の一次エンドポイント発生はWATCHMAN群で20件/582.3人・年（3.4/100人・年），ワルファリン群で16件/318.0人・年（5.0/100人・年）となり，ワルファリンに対するWATCHMANの非劣性が証明された（相対リスク0.68，95％CI 0.37～1.41，P ＝0.998）。

WATCHMAN®左心耳閉鎖術

一方，安全性の一次エンドポイント発生はWATCHMAN群で48件/554.2人・年（8.7/100人・年），ワルファリン群で13件/312.0人・年（4.2/100人・年）となり，WATCHMANで約2倍に増加している（相対リスク2.08，95％CI 1.18～4.13）。

この増加は主に手技に関連した有害事象によるもので，WATCHMAN群でもっとも多くみられた有害事象は心膜液浸出であった。虚血性脳卒中も5件生じたが，いずれも周術期であった（3件は空気塞栓症）。これに関してHolmes氏は「試験中にもデバイスが改良され，手技も習熟していったため，手技に関連した有害事象は減少していった」と述べている。

また，WATCHMAN群でも術後45日間はワルファリンを投与するため，出血性イベントのリスクも残されている。出血性脳卒中はWATCHMAN群で1件（ワルファリン治療中），ワルファリン群で6件（うち4名が死亡）発生した。

有効性と安全性の結果を示したうえで，Holmes氏は「ワルファリンの永続的投与はAF患者に有用であるが，問題やリスクも存在する。WATCHMANは留置に関連した合併症はあるものの，ワルファリンに替わる治療となるかもしれない」と締めくくった。

コメンテーターのA. John Camm氏（ロンドン，イギリス）は，この新規デバイスについて「血栓は必ずしも左心耳由来とは限らない」，「侵襲的治療であるため重篤な合併症の可能性がある」など問題点を指摘し，「いくつかの新規抗凝固療法が開発中であり，現在ワルファリンが抱える主な問題は，新規薬剤により解決できる可能性がある」と述べた。