THERAPEUTIC RESEARCH On-line

HDL-Cをターゲットとした薬剤開発が本格化しつつある。昨年の米国心臓病協会（AHA）学術集会2010では，コレステロールエステル転送蛋白（CETP）阻害薬anacetrapibとアポリポ蛋白A-I（ApoA-I）合成促進薬RVX-208の臨床試験結果が発表，注目を集めた。いずれもHDL-C上昇作用と安全性が確認され，現在，イベント抑制効果の検討が行われている。

CETP阻害薬については，過去に行われたtorcetrapibに関する1万5千人規模のトライアルILLUMINATEが，死亡率上昇により中止されたという経緯がある。血圧上昇などの有害作用が関与したともいわれたが，「CETP阻害薬が合成するHDLは正常に機能しないのでは」といったHDLの“質”の問題も議論されていた。New England Journal of Medicine の2011年1月13日号に，HDLの機能とアテローム性動脈硬化症についての解説記事（Editorial）が掲載された。ここではその概要を紹介する。（編集部）

もっとも注目されるHDLの機能は，アテローム性血管内皮にあるマクロファージ泡沫細胞からの「コレステロールの引き抜き」である。これによって，泡沫細胞による血管の炎症が抑えられ，動脈硬化の進展が抑制されるといわれている。KheraらはHDLがもつコレステロール引き抜きのアビリティーを計測し，これが冠動脈疾患に強い関連をもつことを証明した（N Engl J Med. 2011; 364: 127-35）。さらに，このアビリティーは単純にHDL-C濃度に依存するものではないという，重要なデータも示している。HDLは複雑な代謝経路をもち，その構造変化によっては本来の心保護的機能が失われるとも考えられている。つまり，いくらHDL-C濃度が上昇しても，心保護的機能を失っていたら意味がないのである。HDLの機能障害が心血管リスクとなり得ることも考えられており，その機序の解明が今後の治療戦略の鍵となるだろう。

現在までに明らかとなったHDL機能障害の原因の一つは，「酸化」である。HDLの主要構成蛋白であるApoA-Iがミエロペルオキシダーゼなどによって酸化されると，コレステロールの引き抜き機能が阻害されることがわかっている。また，プロテオーム研究によると，冠動脈疾患患者のHDLは特有の蛋白を有しており，この蛋白がHDLの炎症性／抗炎症性に寄与していることが明らかにされた。このように，HDL機能のオン･オフは，おもに「酸化」と「構成蛋白の変化」が関わっているらしい。さらなる解明が期待される。（N Engl J Med. 2011; 364: 170-1）